El problema del manitol: por qué algunas terapias con NAD+ se quedan cortas
El manitol como barrera para la captación intracelular del NAD+ en la administración intravenosa
Mecanismos, correlaciones con las ROS y la inflamación, y alternativas terapéuticas sin manitol
Resumen
El nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) es una coenzima universal, esencial para el metabolismo energético mitocondrial, el mantenimiento del genoma y la regulación redox. Con la edad, los niveles de NAD+ descienden de forma notable, lo que contribuye a la disfunción mitocondrial, al estrés oxidativo, a una menor reparación del ADN y a la pérdida de resiliencia celular [1–5]. La administración intravenosa (IV) de NAD+ se ha promovido como estrategia para reponer con rapidez las reservas sistémicas. Sin embargo, la evidencia clínica pone de relieve un desajuste llamativo: el NAD+ plasmático puede subir con fuerza tras la infusión, pero los beneficios intracelulares a menudo se quedan cortos.
Un factor que suele pasarse por alto en este desajuste es el manitol, el excipiente estabilizante que se añade habitualmente a las formulaciones de NAD+. El manitol protege al NAD+ de la degradación durante el almacenamiento, pero in vivo introduce barreras fisiológicas. Al aumentar la osmolaridad extracelular, deshidratar y endurecer las membranas y estrechar las uniones endoteliales, el manitol retiene el NAD+ fuera de la célula. Esta acumulación extracelular expone al NAD+ a una degradación enzimática rápida, lo que reduce su potencial terapéutico.
La paradoja es mayor en las personas con inflamación crónica y estrés oxidativo, es decir, justo en las poblaciones que más necesitan recuperar el NAD+. Este trabajo analiza los mecanismos por los que el manitol dificulta la captación del NAD+, los efectos añadidos de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y de la señalización inflamatoria, el desajuste entre los niveles plasmáticos y los beneficios intracelulares, y las razones por las que las formulaciones sin manitol son una opción terapéutica más compatible desde el punto de vista biológico.
Introducción
El NAD+ desempeña en biología un papel doble e indispensable. Funciona como cofactor redox en la glucólisis, el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y la fosforilación oxidativa, donde transporta electrones para sostener la producción de ATP. También es sustrato de enzimas críticas como las sirtuinas, las PARP y CD38, que regulan la reparación del ADN, la expresión génica, la estabilidad epigenética y la señalización inmunitaria [2,7].
El descenso de los niveles de NAD+ es un rasgo característico del envejecimiento y de las enfermedades crónicas, y contribuye a la fatiga,
la neurodegeneración, la disfunción metabólica y un deterioro progresivo de la homeostasis celular [1,3,5]. Los precursores orales como el ribósido de nicotinamida (NR) y el mononucleótido de nicotinamida (NMN) pueden elevar de forma modesta los metabolitos circulantes, pero, por su baja biodisponibilidad y el metabolismo de primer paso, a menudo no logran devolver el NAD+ de los tejidos a niveles funcionales [9].
Por eso la infusión intravenosa de NAD+ ha surgido como un enfoque directo y atractivo. Evita la digestión, eleva rápidamente los niveles plasmáticos y se comercializa como una herramienta potente para la energía, la recuperación y la longevidad. Aun así, pese a las fuertes subidas del NAD+ circulante, los resultados clínicos siguen siendo dispares: los marcadores intracelulares de salud mitocondrial, reparación del ADN y actividad de las sirtuinas no siempre mejoran en paralelo [4,22].
Este desajuste sugiere que la vía de administración y la formulación importan tanto como la dosis. El estabilizante manitol, aunque protege químicamente, tiene efectos biológicos que dificultan la captación celular. Comprender esta paradoja es clave para que la terapia intravenosa con NAD+ se traduzca en un impacto clínico real.
El doble papel del manitol: protector y obstáculo
El manitol se utiliza ampliamente en las ciencias farmacéuticas como agente de carga y crioprotector. En neurología se emplea como diurético osmótico para reducir la presión intracraneal y el edema cerebral [10]. En las formulaciones de NAD+ evita la agregación y estabiliza el compuesto durante la liofilización y el almacenamiento.
Sin embargo, las mismas propiedades que hacen útil al manitol en el laboratorio juegan en contra de la captación del NAD+ en el organismo. El manitol es osmóticamente activo, pero no entra con facilidad en las células. Al infundirse, arrastra agua de las células hacia el espacio extracelular. Esto provoca que las células se encojan, aumenta la tensión cortical y endurece las membranas. Como consecuencia, los transportadores de nutrientes y las vías endocíticas funcionan con menos eficiencia [12,13].
A nivel vascular, el manitol provoca la contracción del endotelio y el estrechamiento de las uniones intercelulares. Aunque en neurocirugía esta propiedad se aprovecha para abrir de forma transitoria la barrera hematoencefálica, en la circulación sistémica el efecto es el contrario: se reduce la permeabilidad paracelular [13]. Así, el NAD+ queda, en la práctica, “bloqueado fuera” de sus células diana.
El manitol plantea, por tanto, una paradoja: conserva el NAD+ durante la fabricación, pero le impide llegar a su diana biológica dentro de la célula.
Mecanismos: cómo bloquea el manitol la captación
La barrera que crea el manitol actúa en varios niveles biológicos:
• Nivel celular: el encogimiento hiperosmótico eleva la rigidez cortical y suprime la endocitosis mediada por clatrina, lo que reduce la internalización del NAD+ [14].
• Nivel molecular: el manitol organiza el agua extracelular en capas de hidratación que ralentizan la difusión. El NAD+ permanece fuera de las células, donde lo degradan ectoenzimas como CD38 y CD73 [6,15].
• Nivel vascular: al estrechar las uniones endoteliales, el manitol reduce el paso transendotelial y confina el NAD+ en el compartimento plasmático [12,13].
En conjunto, estos mecanismos explican por qué los picos de NAD+ plasmático tras la infusión no se traducen de forma constante en una recuperación intracelular.
ROS, manitol y captación intracelular del NAD+
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son subproductos inevitables de la respiración mitocondrial, sobre todo en los complejos I y III de la cadena de transporte de electrones. En niveles fisiológicos actúan como moléculas de señalización que regulan la autofagia, la adaptación a la hipoxia y las respuestas inmunitarias. En exceso, en cambio, las ROS generan estrés oxidativo y dañan lípidos, proteínas y ADN (Kregel & Zhang, 2007 [16]).
El NAD+ es una pieza clave de la defensa antioxidante. Sostiene la producción de NADPH a través de deshidrogenasas como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la isocitrato deshidrogenasa. El NADPH regenera después el glutatión (GSH) y la tiorredoxina, que amortiguan las ROS. También hace posible la reparación del ADN impulsada por las PARP y el mantenimiento mitocondrial mediado por las sirtuinas (Houtkooper et al., 2010 [17]).
El manitol complica este sistema. Aunque puede neutralizar radicales hidroxilo, su efecto es limitado, extracelular y transitorio (Halliwell & Gutteridge, 2015 [18]). Las ROS más dañinas se generan dentro de las mitocondrias, fuera del alcance del manitol. Al mismo tiempo, el manitol restringe la entrada de NAD+ en las células y priva a las mitocondrias del cofactor necesario para producir NADPH y defenderse del estrés oxidativo (Dmitrieva & Burg, 2011 [12]).
Se crea así un ciclo que se refuerza a sí mismo:
1. El manitol limita la captación de NAD+, lo que reduce el NADPH y las defensas antioxidantes. 2. Las ROS mitocondriales aumentan y dañan los lípidos y el ADNmt.
3. Las membranas dañadas se vuelven más rígidas, lo que reduce aún más la entrada de NAD+.
4. Las mitocondrias disfuncionales generan más ROS y perpetúan la barrera.
Este ciclo explica por qué las personas con un estrés oxidativo elevado, como los adultos mayores o quienes tienen diabetes o enfermedades neurodegenerativas, suelen mostrar las respuestas intracelulares más débiles al NAD+ intravenoso cuando hay manitol.
Inflamación, manitol y captación del NAD+
La inflamación crónica, o inflammaging, es un rasgo característico del envejecimiento y de la enfermedad (Franceschi & Campisi, 2014 [8]). Las citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) activan la señalización de NF-κB y STAT3 y aumentan la expresión de CD38, una de las principales ectoenzimas que consumen NAD+ (Aksoy et al., 2006 [19]). Cuando el manitol retiene el NAD+ en el espacio extracelular, CD38 lo degrada rápidamente y acelera su agotamiento.
La inflamación también altera la composición lipídica de las membranas, lo que reduce su fluidez y perjudica la actividad de los transportadores (Calder et al., 2017 [20]). Bajo señalización inflamatoria, las células endoteliales se contraen y estrechan sus uniones, lo que limita aún más la permeabilidad (Mehta & Malik, 2006 [21]). Estos efectos se suman al estrés osmótico que provoca el manitol y agravan el bloqueo.
A nivel mitocondrial, la señalización inflamatoria impulsa una producción excesiva de ROS, mientras que un NAD+ bajo inutiliza la reparación y la actividad de las sirtuinas (Grant et al., 2019 [3]; Chini et al., 2017 [15]). El efecto combinado de la inflamación y el manitol es una sinergia destructiva:
• El manitol retiene el NAD+ fuera de las células.
• La inflamación acelera la degradación extracelular y endurece las membranas.
• Juntos, privan de NAD+ a las mitocondrias y a los núcleos, y mantienen el daño oxidativo y el deterioro celular.
Esta sinergia explica por qué las personas mayores y las que presentan inflamación suelen responder mal a la terapia intravenosa con NAD+ que contiene manitol.
Implicaciones clínicas
El desajuste entre el NAD+ plasmático y el beneficio intracelular tiene implicaciones profundas. Las mediciones clínicas suelen presentar los picos plasmáticos como prueba de eficacia, mientras que los marcadores de función intracelular, como la activación de las sirtuinas, la actividad de las PARP y la respiración mitocondrial, permanecen sin cambios [4,22].
Las formulaciones con manitol pueden dar, por tanto, una impresión engañosa de éxito. En quienes tienen una carga oxidativa o inflamatoria elevada, los resultados son especialmente pobres. Además, la carga osmótica del manitol puede someter a estrés a los riñones y al sistema vascular, lo que plantea dudas de seguridad en personas frágiles (Kochanek et al., 2019 [10]).
NAD+ sin agentes de carga como el manitol
Una vía directa para reducir esta barrera es administrar el NAD+ sin manitol. Las formulaciones isotónicas y fisiológicas preservan la hidratación y la flexibilidad de las membranas, condiciones que permiten al NAD+ atravesarlas.
Estabilizantes alternativos como la trehalosa, la sacarosa o los aminoácidos mantienen la estabilidad química sin crear barreras osmóticas [23,25]. Los nanotransportadores y las formulaciones liposomales mejoran aún más la administración, ya que protegen al NAD+ de la degradación extracelular y facilitan su acceso al interior de la célula [24,26].
A partir de los mecanismos descritos, la literatura asocia a las formulaciones sin manitol:
• una captación celular con menos obstáculos.
• una menor carga osmótica sobre los riñones y los vasos.
• una correspondencia más estrecha entre los niveles plasmáticos y lo que ocurre realmente dentro de la célula.
Conclusión
El manitol pone de relieve una paradoja central: protege al NAD+ en el plano químico, pero lo bloquea en el biológico. A través del endurecimiento osmótico, la ralentización de la difusión, el estrechamiento endotelial y la sinergia con las ROS y la inflamación, el manitol explica por qué los picos plasmáticos tras la infusión intravenosa de NAD+ no garantizan un beneficio intracelular.
Reformular el NAD+ en soluciones fisiológicas sin manitol es una forma práctica de eliminar esta barrera: según los mecanismos descritos, la coenzima queda disponible para los procesos intracelulares de los que es cofactor, desde el metabolismo energético hasta el mantenimiento del genoma, también en el contexto del envejecimiento y la enfermedad.
Referencias
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Nota del autor
El debate en torno a la terapia con NAD+ suele estar dominado por el entusiasmo, mientras que detalles importantes como la formulación rara vez se tienen en cuenta. El manitol, aunque es útil para estabilizar compuestos, puede limitar sin pretenderlo los resultados que la gente espera obtener. Al llamar la atención sobre este aspecto olvidado, mi objetivo es hacer que una ciencia compleja sea más accesible y relevante para quienes buscan una vida más larga y saludable.
Creo que el progreso en longevidad no vendrá solo de los grandes avances, sino también de cuidar los pequeños detalles: eliminar barreras, mejorar la administración y los resultados terapéuticos, y alinear la ciencia con las necesidades reales de las personas. En mi opinión, la terapia con NAD+ tiene potencial para convertirse en un pilar de la salud celular y la longevidad, siempre que le demos las mejores condiciones para actuar dentro del organismo.
Autor: Henry Gertjan van de Glind
Fecha de publicación: 10 de octubre de 2025