Streszczenie
Autofagia to naturalny proces zachodzący w każdej komórce organizmu. Słowo to dosłownie oznacza „samozjadanie”, ale nie odnosi się do uszkodzenia ani zniszczenia. Autofagia to sposób, w jaki komórka oczyszcza się, poddaje recyklingowi i odnawia. W tym procesie komórki usuwają uszkodzone białka, zniszczone struktury i produkty przemiany materii, a następnie ponownie wykorzystują przydatne elementy budulcowe do tworzenia nowych składników komórkowych.
Komórki nieustannie doświadczają stresu wynikającego z normalnego metabolizmu, czynników środowiskowych i starzenia się. Z czasem białka mogą ulegać nieprawidłowemu fałdowaniu, organella, takie jak mitochondria, mogą ulegać uszkodzeniu, a produkty przemiany materii mogą się gromadzić. Jeśli te uszkodzone składniki nie zostaną usunięte, mogą zaburzać prawidłowe funkcjonowanie komórki. Autofagia pomaga temu zapobiegać, rozpoznając wadliwe struktury i transportując je do lizosomów, gdzie są rozkładane i poddawane recyklingowi.
Badania naukowe wykazały, że autofagia jest niezbędna dla zdrowia komórek. Odgrywa rolę w odporności, metabolizmie, rozwoju i odpowiedzi na niedobór składników odżywczych. Gdy autofagia jest upośledzona, w komórkach mogą gromadzić się uszkodzone składniki, co wiąże się z szeregiem chorób, w tym chorobami neurodegeneracyjnymi, nowotworami, zaburzeniami metabolicznymi i infekcjami. I odwrotnie, prawidłowo regulowana autofagia wiąże się z odpornością komórek i długowiecznością.
Ten dokument zawiera kompleksowy przegląd autofagii: czym jest, jak działa na poziomie molekularnym i komórkowym, co ją wyzwala lub hamuje, jaki ma związek ze starzeniem się i chorobami oraz co sugerują obecne badania.
1. Czym jest autofagia?
Termin „autofagia” pochodzi od greckich słów „autos” (sam) i „phagein” (jeść). Po raz pierwszy opisał ją w latach 60. XX wieku belgijski biochemik Christian de Duve, który odkrył również lizosom. De Duve zaobserwował, że komórki potrafią zamykać fragmenty własnej cytoplazmy w otoczonych błoną pęcherzykach i dostarczać ten materiał do lizosomów w celu rozkładu. Ukuł termin autofagia, aby opisać to zjawisko.
Przez dziesięciolecia autofagię uważano za stosunkowo mało istotny proces porządkowy w komórce. Jednak badania rozpoczęte w latach 90. (zwłaszcza prace, których autorem jest Yoshinori Ohsumi, laureat Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny z 2016 roku) wykazały, że autofagia jest ściśle regulowanym i fundamentalnym procesem biologicznym, kontrolowanym przez wyspecjalizowany zestaw genów i białek.
Obecnie wiadomo, że autofagia pełni wiele funkcji:
- Recykling uszkodzonych lub nadmiarowych składników komórkowych
- Wytwarzanie energii i składników odżywczych w okresie głodu
- Usuwanie nieprawidłowo sfałdowanych lub zagregowanych białek
- Eliminacja uszkodzonych organelli (np. mitochondriów, peroksysomów, rybosomów)
- Obrona przed patogenami wewnątrzkomórkowymi
- Regulacja śmierci i przeżycia komórek
- Wspieranie odpowiedzi immunologicznych
- Ułatwianie różnicowania i rozwoju komórek
Wszystkie komórki eukariotyczne są zdolne do autofagii, a jej podstawowa maszyneria molekularna jest zachowana u różnych gatunków, od drożdży po człowieka.
2. Rodzaje autofagii
Istnieją trzy główne formy autofagii, z których każda jest określona przez mechanizm dostarczania ładunku komórkowego do lizosomu.
2.1 Makroautofagia
Makroautofagia jest najlepiej zbadaną formą i zwykle to ją ma się na myśli, gdy termin „autofagia” jest używany bez dodatkowego określenia. W makroautofagii w cytoplazmie powstaje struktura o podwójnej błonie zwana fagoforem, która rozrasta się, aby otoczyć ładunek. Ukończona struktura to autofagosom. Autofagosom łączy się następnie z lizosomem, tworząc autolizosom, w którym otoczony materiał jest rozkładany przez enzymy lizosomalne, a produkty rozkładu są uwalniane do cytoplazmy w celu ponownego wykorzystania.
Makroautofagia może działać w trybie masowym (nieselektywnym) lub ukierunkowanym (selektywnym). Autofagia masowa rozkłada przypadkowe fragmenty cytoplazmy, natomiast autofagia selektywna celuje w konkretne substraty, takie jak uszkodzone organella lub agregaty białkowe.
2.2 Mikroautofagia
W mikroautofagii sama błona lizosomu ulega wpukleniu, aby bezpośrednio pochłonąć niewielkie ilości zawartości cytoplazmy. Ten proces nie wymaga tworzenia autofagosomu. Może być nieselektywny lub selektywny i w komórkach ssaków jest słabiej scharakteryzowany niż makroautofagia.
2.3 Autofagia zależna od białek opiekuńczych (CMA)
CMA to wysoce selektywna forma autofagii, która celuje w określone białka cytozolowe. Substraty CMA są rozpoznawane przez cytozolowe białko opiekuńcze Hsc70 (heat shock cognate 70 kDa protein), które wiąże się ze specyficznym motywem złożonym z pięciu aminokwasów (sekwencją typu KFERQ) obecnym w białku substratu. Kompleks substrat-białko opiekuńcze wiąże się następnie z LAMP-2A (lysosome-associated membrane protein type 2A) na błonie lizosomu. Substrat jest następnie przenoszony bezpośrednio do wnętrza lizosomu i rozkładany.
CMA uczestniczy w ukierunkowanym usuwaniu określonych uszkodzonych lub utlenionych białek, zwłaszcza w odpowiedzi na przedłużający się stres lub niedobór składników odżywczych. Jej aktywność ma tendencję do spadku z wiekiem, co może przyczyniać się do gromadzenia się uszkodzonych białek w starszych komórkach.