Resumen
La autofagia es un proceso natural que tiene lugar en todas las células del cuerpo. La palabra significa literalmente «comerse a uno mismo», pero no se refiere a un daño ni a una destrucción. La autofagia es la forma que tiene la célula de limpiarse, reciclarse y renovarse. Mediante este proceso, las células eliminan proteínas dañadas, estructuras rotas y productos de desecho, y después reutilizan los componentes útiles para crear nuevos elementos celulares.
Las células están sometidas constantemente al estrés del metabolismo normal, de los factores ambientales y del envejecimiento. Con el tiempo, las proteínas pueden plegarse mal, orgánulos como las mitocondrias pueden dañarse y los productos de desecho pueden acumularse. Si estos componentes dañados no se eliminan, pueden interferir en el funcionamiento normal de la célula. La autofagia ayuda a evitarlo: identifica las estructuras defectuosas y las transporta a los lisosomas, donde se descomponen y se reciclan.
La investigación científica ha mostrado que la autofagia es esencial para la salud celular. Interviene en la inmunidad, el metabolismo, el desarrollo y la respuesta al estrés por falta de nutrientes. Cuando la autofagia está alterada, las células pueden acumular componentes dañados, algo que se ha asociado a diversas enfermedades, entre ellas la neurodegeneración, el cáncer, los trastornos metabólicos y las infecciones. Por el contrario, los estudios asocian una autofagia bien regulada con la resiliencia celular y la longevidad.
Este artículo ofrece una visión completa de la autofagia: qué es, cómo funciona a nivel molecular y celular, qué la activa o la inhibe, cómo se relaciona con el envejecimiento y la enfermedad y qué sugiere la investigación actual.
1. ¿Qué es la autofagia?
El término «autofagia» procede de las palabras griegas «autos» (uno mismo) y «phagein» (comer). La describió por primera vez en los años sesenta el bioquímico belga Christian de Duve, que también descubrió el lisosoma. De Duve observó que las células podían envolver partes de su propio citoplasma en vesículas rodeadas de membrana y entregar ese material a los lisosomas para su degradación. Acuñó el término autofagia para describir este fenómeno.
Durante décadas, la autofagia se consideró un proceso de mantenimiento celular relativamente menor. Sin embargo, la investigación iniciada en los años noventa, en particular el trabajo de Yoshinori Ohsumi, galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2016, reveló que la autofagia es un proceso biológico fundamental y muy regulado, gobernado por un conjunto específico de genes y proteínas.
Hoy se sabe que la autofagia cumple múltiples funciones:
- Reciclar componentes celulares dañados o sobrantes
- Generar energía y nutrientes durante el ayuno
- Eliminar proteínas mal plegadas o agregadas
- Eliminar orgánulos dañados (por ejemplo, mitocondrias, peroxisomas, ribosomas)
- Defender a la célula frente a patógenos intracelulares
- Regular la muerte y la supervivencia celular
- Contribuir a las respuestas inmunitarias
- Facilitar la diferenciación celular y el desarrollo
Todas las células eucariotas son capaces de realizar autofagia, y la maquinaria molecular básica se conserva entre especies, desde la levadura hasta el ser humano.
2. Tipos de autofagia
Existen tres formas principales de autofagia, definidas por el mecanismo con el que el material celular se entrega al lisosoma.
2.1 Macroautofagia
La macroautofagia es la forma más estudiada y suele ser a la que se alude cuando se habla de «autofagia» sin más precisiones. En la macroautofagia, una estructura de doble membrana llamada fagóforo se forma en el citoplasma y se expande hasta englobar el material que se va a degradar. La estructura completa se conoce como autofagosoma. A continuación, el autofagosoma se fusiona con un lisosoma para formar un autolisosoma, donde las enzimas lisosomales degradan el material englobado y los productos se liberan al citoplasma para su reutilización.
La macroautofagia puede funcionar de forma masiva (no selectiva) o dirigida (selectiva). La autofagia masiva degrada porciones aleatorias del citoplasma, mientras que la autofagia selectiva se dirige a sustratos concretos, como orgánulos dañados o agregados de proteínas.
2.2 Microautofagia
En la microautofagia es la propia membrana del lisosoma la que se invagina para englobar directamente pequeñas cantidades de contenido citoplasmático. Este proceso no requiere la formación de un autofagosoma. Puede ser selectivo o no selectivo, y en las células de mamífero está peor caracterizado que la macroautofagia.
2.3 Autofagia mediada por chaperonas (CMA)
La CMA es una forma de autofagia muy selectiva que se dirige a proteínas citosólicas concretas. Los sustratos de la CMA son reconocidos por una proteína chaperona citosólica, Hsc70 (heat shock cognate 70 kDa protein), que se une a un motivo específico de cinco aminoácidos (secuencia de tipo KFERQ) presente en la proteína sustrato. El complejo sustrato-chaperona se une después a LAMP-2A (lysosome-associated membrane protein type 2A) en la membrana lisosomal. A continuación, el sustrato se transloca directamente al interior del lisosoma y se degrada.
La CMA interviene en la eliminación dirigida de proteínas concretas dañadas u oxidadas, sobre todo en respuesta a un estrés prolongado o a la falta de nutrientes. Su actividad tiende a disminuir con la edad, lo que podría contribuir a la acumulación de proteínas dañadas en las células más viejas.
